2025年11月25日，麻省理工學院（MIT）發布了BoltzGen ，這是一種生成式人工智慧模型，能夠產生可用於藥物研發的新型蛋白質偶聯物。該模型於10月26日正式發布，並於10月30日舉辦了一場研討會，吸引了300多名參與者。模型的第一作者是麻省理工學院博士生漢內斯·斯塔克（Hannes Stärk） 。
BoltzGen 以今年夏天發布的開源模型 Boltz-2 為基礎，進行了三項關鍵創新：蛋白質設計和結構預測的整合、基於物理和化學定律的約束，以及對 26 個疾病靶點的嚴格驗證。
該驗證工作在學術界和工業界的八個濕實驗室中進行，合作方包括 Parabilis Medicines 公司。麻省理工學院教授Regina Barzilay和Tommi Jaakkola是資深共同作者。此模型完全開源，並可公開取得。
從： 
麻省理工學院科學家首次推出一種生成式人工智慧模型，該模型有望產生治療疑難雜症的分子。
【社論】
多年來，藥物研發領域一直面臨著「不可成藥」標靶的挑戰——這些標靶的蛋白質結構龐大且複雜，或缺乏清晰的結合口袋，因此無法使用傳統方法設計藥物。研究表明，超過80%的致病蛋白無法成為現有療法的標靶。
BoltzGen的突破性進展在於其能夠為先前被認為「不可成藥」的目標設計功能性偶聯物。研究團隊特意選擇了九個與已知結合結構序列相似性低於30%的新型靶點，並對這些標靶進行了BoltzGen測試。他們利用奈米抗體和蛋白質偶聯物，成功地為其中六個標靶（66%）生成了納摩爾級親和力偶聯物。
這一成功率令人震驚。考慮到傳統抗體設計方法的成功率不足1%，BoltzGen 66%的成功率堪稱突破性進展。而且，這項成就僅透過對每個標靶測試15種設計方案就實現了。
BoltzGen的技術創新體現在三個方面。首先，它將蛋白質設計和結構預測整合到單一模型中。以往的模型要麼專注於結構預測，要麼專注於設計，而BoltzGen可以同時進行這兩項功能，並保持領先的精度。
其次，它融入了符合物理和化學定律的約束條件，反映了濕實驗室研究人員的回饋，以確保它產生的蛋白質能夠真正發揮作用，最大限度地降低人工智慧生成的分子在現實世界中無法發揮作用的風險。
第三，我們進行了嚴格的驗證流程。在學術界和工業界的八個濕實驗室中，針對26個標靶進行了實驗驗證。這些標靶類型多樣，包括小分子、勝肽、酵素和固有無序區。值得注意的是，針對NPM1（一種與急性骨髓性白血病相關的無序蛋白）設計的勝肽段，已被證實能夠與活細胞中的核仁共定位。這是人工智慧設計的蛋白質能夠與體內天然無序蛋白結合的第一個證據。
BoltzGen的出現建立在兩個重要的模型之上：Boltz-1和Boltz-2。 Boltz-1於2024年11月發布，是第一個完全開源的模型，其精確度可與Google的AlphaFold3相媲美。儘管AlphaFold3是一個更優秀的模型，但它因並非完全開源以及商業用途有限而受到科學界的批評。
Boltz-2 後來增加了預測結合親和力的功能。這種預測分子結合強度的能力顯著加快了藥物發現過程。傳統的分子動力學模擬需要數小時，而 Boltz-2 只需 15-30 秒即可完成相同的預測——速度提高了約 1000 倍。
在這些基礎上，BoltzGen 現在更進一步，能夠產生新型蛋白質偶聯物——這是一個真正的轉折點，它擴展了人工智慧的作用，從理解到設計。
重要的是，所有這些都是完全開源的：模型權重、資料、訓練程式碼和推理程式碼均根據 MIT 許可證免費提供，允許不受限制的學術和商業用途。
這項決定在生物技術產業引起了軒然大波。 LabGenius 的首席機器學習科學家 Justin Grace 在社交媒體上提出了一個有趣的問題：“商業版和開源版聊天 AI 系統之間的性能差距長達七個月，而在蛋白質領域，這個差距似乎更小。當用戶只需等待幾個月就能獲得免費版本時，那些提供結合劑即服務 (binder-as-a-service) 的公司該如何投資呢？”
這是一個關乎整個行業存亡的問題：當以前作為昂貴服務提供的事物突然免費提供時，商業模式應該如何改變？
同時，像 Parabilis Medicines 這樣的公司看到了將 BoltzGen 整合到現有平台中以加速發展的潛力——這一策略擁抱了開源浪潮，而不是與之對抗。
對學術界而言，BoltzGen代表著科學可能性的拓展。麻省理工學院教授雷吉娜·巴爾齊萊曾表示：「除非我們找到無法成藥的靶點並提出解決方案，否則我們將無法改變現狀。」這傳遞的訊息是：專注於尚未解決的問題才能帶來真正的突破。
麻省理工學院教授 Tommi Jaakkola 指出，“像 BoltzGen 這樣完全開源的模型能夠促進更廣泛的社區努力，從而加速藥物發現能力。”
目前，藥物研發的成功率僅10%左右。如何以原子級精度靶向正確的靶點以實現治療效果仍然是一項重大挑戰。像BoltzGen這樣的工具有望提高這一成功率。
然而，論文第一作者漢內斯·斯塔克（Hannes Stärk）卻持謹慎態度：「擁有高親和力結合劑並不意味著就擁有了候選治療藥物。這其中還有很多其他因素需要考慮。」他說。選擇性和可開發性方面的挑戰依然存在，而BoltzGen公司目前才剛開始著手解決其中一些問題。
不過，史塔克仍然相信人工智慧驅動的生物分子設計前景光明：“我想開發一些工具，幫助我們操控生物學來解決疾病，或者利用分子機器執行我們甚至還沒有想像過的任務。我想提供這些工具，讓生物學家能夠想像出他們以前從未想過的事情。”
這些話與innovaTopia「科技促進人類進化」的理念不謀而合。科技是人類演化的驅動力，而像BoltzGen這樣的工具或許能夠催生我們目前尚未想像的未來醫療手段。
[術語]
蛋白質結合劑
能與特定蛋白質結合的分子。在藥物研發中，它透過與疾病相關蛋白質結合，抑製或調節這些蛋白質的功能，從而成為候選藥物。這類分子包括抗體、小分子、勝肽等。
納摩爾親和力<br> 納摩爾親和力是衡量分子間結合強度的指標。納摩爾 (nM) 是濃度單位，代表十億分之一摩爾。納摩爾親和力意味著在納摩爾濃度下即可發生有效結合，這種濃度被認為足以用於藥物研發。
不可成藥標靶<br> 不可成藥標靶是指無法使用傳統藥物研發方法設計藥物的蛋白質。它們無法成為標靶的原因包括：缺乏明確的結合口袋、位於細胞內或結構過於複雜。據估計，超過 80% 的疾病相關蛋白質屬於此類。
擴散模型<br> 一種生成式人工智慧技術，能夠從噪音中逐步生成結構。此技術廣泛應用於影像生成人工智慧領域，也被應用於蛋白質三維結構預測與設計。 BoltzGen 和 AlphaFold3 等軟體均採用了此技術。
濕實驗室<br> 指實際的實驗室實驗，與電腦模擬（乾實驗室）相對。 BoltzGen 在八個濕實驗室進行了實驗測試。
固有無序區<br> 蛋白質的這些區域缺乏清晰的三維結構，且具有柔性。雖然使用傳統的藥物研發方法難以對其進行標靶治療，但它們與多種疾病有關。 BoltzGen公司已成功設計出能夠與這些區域結合的肽段。
[參考連結]
麻省理工學院賈米爾診所（外部）
該麻省理工學院研究中心成立於 2018 年，致力於人工智慧與醫學交叉領域的研究，並開發了包括 BoltzGen 在內的創新工具。
博爾茨官方網站（外部連結）
Boltz 模型家族的官方網站，包含 Boltz-1、Boltz-2 和 BoltzGen 的資訊和下載連結。
BoltzGen GitHub （外部）
一個公開的 GitHub 儲存庫，其中包含 BoltzGen 原始碼、模型權重和訓練程式碼，根據 MIT 許可證提供。
Parabilis 藥物（外用）
一家參與BoltzGen驗證研究的生物製藥公司。該公司開發了Helicon肽平台，並正在研發抗癌藥物。
麻省理工學院電腦科學與人工智慧實驗室（外部）
麻省理工學院電腦科學與人工智慧實驗室，成員包括 Regina Barzilay 和 Tommi Jaakkola。
[參考文章]
隆重介紹 BoltzGen：邁向通用活頁夾設計（外部連結）
麻省理工學院 Jameel 診所的官方公告詳細介紹了 BoltzGen 如何為九個新標靶中的六個（66%）生成納摩爾親和力結合劑。
BoltzGen 讓人工智慧治療方案設計更加民主化，擴大了可成藥人群的範圍（外部連結）
GEN 報告詳細介紹了 26 位學術界和產業界合作者的驗證，並在 66% 的情況下實現了納摩爾級的親和力。
模型背後的故事：與 Hannes Stärk 一起建立 BoltzGen （外部連結）
對主要作者 Hannes Stärk 的採訪，他討論了針對九個新靶點的 66% 成功率以及實驗驗證的重要性。
麻省理工學院團隊開源BoltzGen：跨分子類型設計蛋白質結合劑（外部連結）
一篇36Kr的文章報告了26個標靶進行的八次濕實驗室測試以及具體的數值數據。
針對「不可成藥」蛋白的最新進展（外部）
這篇發表在《訊號傳導與標靶治療》的論文，對不可成藥標靶的定義與新策略進行了全面的解釋。
[編者註]
我們或許正在見證一個歷史時刻：借助人工智慧的力量，以往被認為「不可成藥」的標靶變得「可成藥」。 BoltzGen 作為完全開源專案的發布，象徵著藥物研發這一高度專業化的領域正向更廣泛的受眾開放。
如果你是研究人員，你會如何使用這個工具？如果你是投資者，你會如何看待這種典範轉移？如果你是病人或家屬，它能否為那些以前無法治癒的疾病帶來希望？
科技進步的力量取決於使用者的想像。您認為BoltzGen將為未來帶來哪些可能性？
